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达利雷生国际化获批背后的循证之路。
■本文要点：
1.循证基础扎实：国内外Ⅲ期研究、真实世界数据证实其可显著改善睡眠指标与日间功能，短期1周显效、长期疗效稳定。
2.特殊人群优选：围绝经期女性、阻塞性睡眠呼吸暂停、老年夜尿症患者等特殊人群同样获益，且安全性优异。
3.临床权威指引：国内外指南Ⅰ级/强推荐，获FDA、EMA、NMPA等多地获批的失眠治疗药物，奠定失眠一线治疗地位。
食欲素系统异常激活引发的“过度觉醒”是失眠的核心病理生理机制，为靶向治疗提供了理论依据。双重食欲素受体拮抗剂（DORA）可阻断食欲素A/B与食欲素受体1（OX1R）、受体2（OX2R）的结合，从源头抑制过度觉醒，诱导生理性睡眠[1]。其中，达利雷生依托全球多个临床研究证据，成为目前唯一*（截至2025年12月30日）经美国食品和药物管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、中国国家药品监督管理局（NMPA）等获批的失眠治疗药物。本文拟梳理全球试验证据，探寻其国际化获批的循证路径。
国内外循证证据：多维度验证疗效与安全性
全球Ⅲ期数据：奠定获批基础
多项Ⅲ期研究为达利雷生的全球获批提供了坚实支撑。以NCT03545191研究为例，结果显示达利雷生50mg剂量组治疗1个月后，入睡后觉醒时间（WASO）减少29.0 分钟，显著优于安慰剂的6.2分钟；治疗3个月后，WASO减少至29.4分钟，且持续睡眠潜伏期（LPS）、自我报告总睡眠（sTST）及日间功能的改善与安慰剂相比差异具有统计学意义[2-3]。
后续的拓展研究（NCT03679884）则为达利雷生的长期用药疗效和安全性提供了支持，研究结果显示患者接受达利雷生治疗1年可持续改善患者夜间睡眠和日间功能，且耐受性良好[2,4]。
国内Ⅲ期数据：贴合中国人群的疗效与安全性展示
NMPA的获批基于全球及中国Ⅲ期临床研究（NCT06010693）的阳性结果，其中，中国Ⅲ期研究数据显示，达利雷生50mg治疗1个月末，WASO显著减少约35分钟；LPS缩短约36分钟，睡眠效率（SE）明显提高；sTST延长50余分钟，且该效应在治疗第一周即显著显现；患者失眠严重程度指数（ISI）分值显著下降。安全性方面，达利雷生治疗组与安慰剂组不良事件总发生率相当，所有治疗期间出现的不良反应（TEAE）均为轻中度，且多数与研究治疗无关[5]。
长期及特殊人群应用：覆盖持续、多元治疗需求
真实世界研究，探索长期获益
真实世界数据同样亮眼，使用达利雷生30天以上的患者中，78.7%报告白天症状改善，近三分之一患者的日间症状几乎或完全缓解。此外，总睡眠时间（TST）、睡眠起始潜伏期（SOL）、WASO和SE这些主观睡眠指标均有统计学意义上的显著改善。包括TST从6小时增加至6.9小时，SOL从58.8分钟缩短至34.9分钟，WASO从42.8分钟降低至11.3分钟，SE从79.3%提升至89.8%。研究期间未发现显著不良事件[6]。
一项纳入102例患者的前瞻性观察性研究显示，达利雷生治疗12个月后，患者睡眠相关指标较基线均显著改善（均 P<0.01）：WASO从93.8±10.3分钟降至62.1±9.9分钟，LPS从 62.8±9.3分钟降至33.5±8.7分钟，TST从321.0±20.5分钟提升至 403.6±21.4分钟，sTST从310.1±23.7分钟增至388.2±24.0分钟。生活质量方面，欧洲五维健康量表（EQ-5D）指数改善22%，健康相关生活质量（HrQoL）显著提高，从61.3±12.6分升至74.5±17.4分（P<0.01）[7]。
另一项2年自然随访研究进一步发现，达利雷生治疗起始后的前3个月，ISI、情绪调节困难量表（DERS）、睡眠信念与态度量表（DBAS）、睡眠前觉醒量表（PSAS）显著降低，且改善效果稳定维持可达24个月[8]。
特殊人群数据，满足多元需求
达利雷生的全球获批不仅依赖于普通人群的证据，其在特殊人群中的优异表现进一步拓宽了临床应用场景。针对围绝经期女性这一失眠高发群体，NCT03545191研究事后分析显示，达利雷生50mg治疗3个月后，患者WASO减少42.9分钟，LPS缩短34.2分钟，sTST增加75.3分钟，失眠日间症状和影响问卷（IDSIQ）评分显著降低，有效改善该人群的睡眠问题[9]。
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）也是常见的睡眠障碍之一，一项Ⅲ期临床试验的事后亚组分析显示，50mg达利雷生治疗1个月和3个月后，WASO分别减少37.7分钟与35.4分钟；LPS也分别缩短31.0分钟和36.9分钟；sTST则分别增加49.9分钟与69.4分钟。研究中未发现安全性问题及剂量依赖性证据[10]。另外两项针对轻中度OSA[11]（呼吸暂停低通气指数[AHI]5~30次/小时；NCT03765294）以及严重OSA[12]（AHI≥30次/小时；NCT05458193）患者的Ⅰ期研究显示，50mg达利雷生不会增加呼吸暂停/呼吸浅慢事件频率，或导致血氧饱和度下降。以上研究数据共同提示达利雷生在OSA人群中具有良好的应用前景。
对于≥55岁的老年夜尿症患者，双盲交叉研究证实，达利雷生不仅能延长sTST 56.6分钟，显著降低ISI分数，改善睡眠深度和IDSIQ评分。更重要的是，其还可减少夜间排尿次数、延长首次夜尿时间31分钟，同时规避了老年人群高发的跌倒、尿失禁等风险，为老年失眠患者提供了安全有效的治疗选择[13]。
权威指南推荐：奠定临床一线治疗地位
达利雷生的全球获批地位与其在权威临床指南中的高等级推荐形成呼应，进一步确立了其在失眠治疗中的一线地位。
《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）》和2025年《中国失眠障碍诊断和治疗指南（第2 版）》中指出，达利雷生可改善成人失眠患者的夜间睡眠和日间功能，具有良好安全性（Ⅰ级/强推荐，A级证据）[14-15]；
《2023欧洲失眠指南：失眠诊断和治疗更新版》建议，达利雷生作为目前欧洲唯一获批的DORA，推荐用于失眠的短期（3个月）和长期治疗（A级推荐）[15]；
《2023 NICE技术评价指南》推荐达利雷生治疗慢性失眠，将达利雷生定位为长期失眠的一线治疗[17]。
结语
达利雷生作为全球多地获批的DORA类药物，其国际化获批地位源于靶向“过度觉醒”的创新作用机制、跨人群一致的疗效证据及优异的安全性特征。未来，随着真实世界应用数据的持续积累，达利雷生在更广泛人群中的治疗价值将进一步明确，为失眠患者带来更优质的治疗选择。
专家点评
达利雷生的全球获批与指南高等级推荐，标志着失眠治疗进入精准靶向新时代。其循证证据体系全面且扎实，从全球Ⅲ期研究到真实世界数据，从短期起效到2年疗效稳定，再到特殊人群的针对性获益，充分验证了其疗效的一致性与广泛性。中国Ⅲ期研究数据贴合本土人群需求，显示其临床适用性。中外权威指南的联合推荐，为临床规范化应用提供了有力支撑。临床实践中，达利雷生将为慢性失眠患者提供“快速起效、长期安全”的优质治疗选择，推动失眠治疗从对症控制向精准管理转型。
专家简介
宿长军 教授
西安市人民医院
西安市人民医院（西安第四医院）脑科病院，副院长
原空军军医大学唐都医院神经内科，主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师
中国医师协会神经内科医师分会常委
中国医师协会睡眠医学专业委员会副主任委员
中华医学会神经病学分会睡眠学组顾问
中国非公立医院协会睡眠专委会副主任委员
中国睡眠研究会常务理事
中国睡眠研究会睡眠障碍专委会常委中华脑血管病杂志、中华老年心脑血管病杂志、中华航空航天医学杂志等编委
参考文献：
[1]于景娴,池里群. 食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物的研究进展[J]. 中国合理用药探索,2024,21(2):20-25.
[2] 盐酸达利雷生片说明书.
[3]Mignot E, Mayleben D, Fietze I, et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol. 2022 Feb;21(2):125-139.
[4]Kunz D, Dauvilliers Y, Benes H, et al. Long-Term Safety and Tolerability of Daridorexant in Patients with Insomnia Disorder. CNS Drugs. 2023 Jan;37(1):93-106.
[5]Huang Z, Wang H, Zhang B, et al. Efficacy and Safety of Daridorexant in Chinese Patients with Insomnia Disorder: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Clinical Trial. Sleep. 2025 Jun 25:zsaf170.
[6]Williams SG, Rodriguez-Cué D. Use of Daridorexant among Patients with Chronic Insomnia: A Retrospective Observational Analysis. J Clin Med. 2023 May 1;12(9):3240.
[7]https://ws2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/3098
[8]https://ws2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/2167
[9]https://ws2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/2699
[10]Lettieri CJ, Briasoulis O, Léger D, et al. The Effects of Daridorexant on Patients With Comorbid Insomnia Disorder and Untreated Mild Obstructive Sleep Apnoea: A Post Hoc Subgroup Analysis of a Phase 3, Randomised Clinical Trial. J Sleep Res. 2025 Jul 14:e70135.
[11]Boof ML, Dingemanse J, Lederer K, Fietze I, Ufer M. Effect of the new dual orexin receptor antagonist daridorexant on nighttime respiratory function and sleep in patients with mild and moderate obstructive sleep apnea. Sleep. 2021;44(6):zsaa275.
[12]Boof, M. L., K. Lederer, J.-L. Pepin, I. Fietze. Repeated Dosing (5 Nights) of 50 Mg Daridorexant in Patients With Severe Obstructive Sleep Apnea: Effect on Sleep-Disordered Breathing and Sleep. Sleep Medicine. 2024 Feb 115: 380–381.
[13]https://ws2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/2071
[14]中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）[J]. 中华神经科杂志,2024,57(6):560-584.
[15] 张斌. 中国失眠障碍诊断和治疗指南（第 2 版） [M]. 北京: 人民卫生出版社, 2025.
[16]Riemann D, Espie C A, Altena E, et al. The European Insomnia Guideline: An update on the diagnosis and treatment of insomnia 2023[J]. Journal of sleep research, 2023, 32(6): e14035.
[17]National Institute for Health and Care Excellence (NICE). (2023, October 18). Daridorexant for treating chronic insomnia. NICE Technology Appraisal Guidance, TA922. Retrieved from Overview | Daridorexant for treating long-term insomnia | Guidance | NICE
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